Изменение транскриптома единичных клеток и клеточной композиции в поджелудочной железе в зависимости от возраста

Поджелудочная железа играет важную роль в организме человека и образована альфа-, бета-, дельта-, гамма- и эпсилон-клетками эндокринной системы, продуцирующие гормоны; ацинарными клетками экзокринной системы, осуществляющие синтез ферментов; и протоковыми клетки. Возраст-зависимые изменения поджелудочной железы считаются решающим фактором для возникновения панкреатической дуктальной аденокарциномы и диабета 2 типа. Однако, механизмы, лежащие в основе этих трансформаций, до конца не изучены. Для исследования возраст-зависимых изменений в функционировании поджелудочной железы взят набор данных, содержащий экспрессию в панкреатических клетках восьми доноров 1-54 лет (GSE81547). Использование технологий single-cell позволило различить важные эффекты, ассоциированные с возрастом изменения клеточной композиции и перемены в транскрипционном ландшафте клеток. На основе 43 генов-маркеров и с использованием методов машинного обучения мы эффективно классифицировали клетки набора, и обнаружили значимое увеличение доли альфа-клеток в образцах с повышением возраста донора. Анализ генной экспрессии выявил высокую активность генов белков теплового шока и белков убиквитин-зависимой системы протеолиза в альфа-, бета- и ацинарных клетках детей, которая значительно ниже у доноров старше 20 лет. Значимое повышение уровня экспрессии генов субъединиц ключевого в жизни клетки транскрипционного фактора AP-1 наблюдается с возрастом в альфа-клетках. Для бета-клеток было обнаружено значимое уменьшение активности генов субъединиц рибосомы и белков, обеспечивающих правильное функционирование митохондрий. В ацинарных клетках с повышением возраста наблюдается снижение общего уровня экспрессии генов пищеварительных ферментов. Для анализа активации сигнальных каскадов в единичных клетках был разработан новый метод, основой которого послужила модель алгоритма iPANDA. Созданный метод выявил наличие значимых изменений в сигнальном ландшафте альфа-, дельта- и ацинарных клеток.