Анализ аберраций сплайсинга в гепатоцеллюлярной карциноме

Сплайсинг – сложный биологический процесс, затрагивающий все аспекты жизненного цикла клетки. На сегодняшний день известны самые разнообразные болезни человека, ассоциированные с нарушениями сплайсинга. Среди них и рак, главная «болезнь генома», характеризующаяся, как правило, большим количеством соматических мутаций, приводящих к злокачественным трансформациям клеток и тканей. Нарушения сплайсинга также могут вносить вклад в онкогенез, поскольку непосредственно связаны с производством белка: некорректно обработанные транскрипты могут быть транслированы в токсичные формы белка, имеющие неправильную конформацию или функцию. В этой работе мы исследуем неаннотированные сайты сплайсинга и их ассоциации с раком, в частности, с вирусно-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномой человека (ГЦК), используя набор данных проекта LINC-JP, входящего в Международный консорциум опухолевых геномов (ICGC). Этот набор состоит из 57 парных образцов (нормальная и опухолевая ткань). Мы рассматриваем локальные аберрации сплайсинга, т.е. сдвиги сайтов сплайсинга не более, чем на 30 нуклеотидов от аннотированных сайтов. Нарушения сплайсинга могут быть вызваны повреждением цис- и транс- регуляторных элементов (последовательностей сайтов сплайсинга и сайтов связывания факторов сплайсинга), поломками в машинерии сплайсинга, изменениями экспрессии её компонентов, и другими причинами. Мы фокусируемся на первых двух возможных причинах, используя как транскриптомные, так и геномные данные. Было показано, что большее количество аберрантных сайтов сплайсинга увеличивают экспрессию в опухоли по сравнению с нормальной тканью, чем уменьшают. Были определены некоторые тенденции, которым следуют аберрации с большим размером эффекта: как правило, они не вносят сдвиг рамки считывания, ассоциированы с близлежащими мутациями (в пределах 50 нуклеотидов) и более часто встречаются в генах-онкосуппресорах.