Вторичные структуры ДНК приводят к генным мутациям, повышающим риск развития рака
Ученые ВШЭ с помощью машинного обучения выяснили, что две самые распространенные структуры в геноме: стебель-петля (шпильки) и G-квадруплексы — вызывают мутации генома, приводящие к раку. Результаты исследования опубликованы в BMC Cancer.
В начале 2000-х ученые придумали новый способ определения нуклеотидной последовательности ДНК и РНК — секвенирование следующего поколения (Next Generations Sequencing, NGS). Эта технология позволяет прочитать одновременно несколько миллионов участков генома, что нельзя было сделать с помощью более ранних методов секвенирования. Теперь геном (генетическую информацию) человека можно записать в текстовый файл, который занимает примерно 3.2 ГБ.
— Рак — это болезнь генома, — объясняет один из авторов исследования, заведующая научно-учебной лабораторией биоинформатики ВШЭ Мария Попцова. — Когда мы секвенируем геном опухолевой ткани, то наблюдаем спектр разных мутаций. Они могут быть точечные и крупные. Например, в точечных исчезает один нуклеотид и вместо него встраивается другой. Мы рассматривали крупные мутации, в которых куски генома (от нескольких до миллионов нуклеотидов) удаляются, переворачиваются, копируются и вставляются в другое место. В результате этих перестановок появляются точки разрыва генома.
Ученые ВШЭ исследовали влияние двух типов вторичных структур ДНК: шпилек и квадруплексов — на точки разрыва в геноме с помощью методов машинного обучения. Авторы статьи проанализировали полмиллиона точек разрывов в более чем двух тысячах геномов десяти типов рака. Исследователи искали горячие точки мутации (hot spots) — места в геноме, которые рвутся чаще других, другими словами, зоны риска. Выяснилось, что структуры стебель-петля чаще становятся причиной появления лейкоза, опухоли головного мозга, рака печени и предстательной железы, а квадруплексы – карциномы яичника, рака кожи, молочной железы, кости и поджелудочной железы.
Появление точек разрыва нельзя объяснить исключительно влиянием вторичных структур, но их вклад составляет не менее 20-30%. Проведенный анализ показывает, что влияние шпилек и квадруплексов на формирование точек разрыва зависит от типа ткани, за который отвечает эпигенетика.
«Это своего рода флажки, которыми помечают разные типы тканей над геномом, — говорит Мария Попцова. — Мы сейчас активно изучаем связь между вторичными структурами ДНК и эпигенетическими "флажками". Английские ученые уже рассмотрели воздействие вторичных структур ДНК и эпигенетических маркеров на точечные мутации. А мы сфокусировались исключительно на точках разрыва и впервые разделили вклад двух самых распространенных структур в геноме — шпилек и квадруплексов».
По мнению авторов исследования, в будущем квадруплексы могут использоваться как терапевтические мишени. Если с помощью лекарств сделать их более стабильными, то в раковых клетках не сможет работать специальный фермент теломераза, и они станут уязвимыми.