• A
  • A
  • A
  • АБВ
  • АБВ
  • АБВ
  • А
  • А
  • А
  • А
  • А
Обычная версия сайта

Дискуссия около туберкулеза

Медицинская газета. 2015. № 34. 13 мая

В последних номерах «МГ» были опубликованы две статьи, посвященные обсуждению новых «Методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания» (далее приказ МЗ РФ № 951, 2014 год)  (см. «МГ» №18 от 13.03.2015 и №22 от 27.03.2015). В основе дискуссии лежит тема о введении в практику лечения больных туберкулезом новых противотуберкулезных препаратов: бедаквилин и перхлозон ( именно так, со строчной, пишем по-русски названия, не являющиеся торговыми марками). Правда, в пылу дискуссии это не мешает некоторым ее участкам называть бедаквилин отечественным препаратом, вероятно вследствие отсутствия надлежащей информации (важно не то, где делают упаковку, а то, кому принадлежит патент, субстанция и прибыль).

Суть дела заключается в том, что вышеназванный приказ рекомендует введение в режимы химиотерапии туберкулеза бедаквилина и, в то же время, обходит молчанием отечественный препарат перхлозон. Это вызывает недовольство со стороны группы специалистов, которые видят в этом ущемление отечественного производителя и больных туберкулезом. На их взгляд, тема приобретает особую актуальность в свете курса страны на импортозамещение и отстаивание независимости.  

Нужно сказать, что эти препараты не относятся к числу основных, и рассматриваются как дополнение к существующим режимам лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Участники дискуссии апеллируют к успешному прошлому советской фтизиатрии, но далеко не все при этом говорят о том, что успехи эти были достигнуты благодаря социально-экономическим факторам: росту уровня жизни советских людей, преодолению бедности, отсутствию безработицы. Лишь отчасти эти успехи обусловливались улучшением качества и эффективности противотуберкулезных медицинских мероприятий. В то же время, именно принципиальные недостатки в организации медицинской помощи больным туберкулезом в поздний советский период заложили основы взрывного роста лекарственной устойчивости (ЛУ) в период после 1991 г. Справедливости ради добавим, что организационные недостатки были причиной новой волны распространения туберкулеза и во многих других странах. Вследствие этих системных ошибок, которые воспроизводятся до сих пор, в России уровни ЛУ в 5-10 раз превышают среднемировые. ЛУ является бичом современной фтизиатрии. По сравнению с «чувствительным» туберкулезом эффективность лечения таких больных в 2 раза ниже. Длительность лечения ЛУ форм туберкулеза в 3-4 раза больше, до 2 лет. Главный вопрос, очевидно лежащий подспудно в основе дискуссии и, как это ни странно, не получающий обсуждения, - это цена такого лечения. Стоимость лечения больных с ЛУ по сравнению с лекарственно-чувствительными формами, выше в сотни раз (!). По современным ценам, для лекарственно-чувствительного туберкулеза это 100-200, а для туберкулеза с множественной ЛУ - порядка 5-10 тысяч (!) долларов США. Но этого мало: введение в практику новых препаратов, появившихся за рубежом в последние 1-2 года, делает стоимость лечения астрономической: лечение одного больного с ЛУ может легко превысить 1 млн. рублей (!).

Но, вернемся к медицинским аспектам проблемы. Представления об эффективности и безопасности лекарств лишь в исключительных случаях (крайне высокая (близко к 100%) или крайне низкая эффективность и/или безопасность) могут базироваться на упрощенных исследованиях: когортных, сериях случаев, открытых сравнительных испытаниях. Во всех остальных случаях нужны рандомизированные контролируемые испытания (РКИ).

Крайне важным является проведение таких испытаний НЕЗАВИСИМЫМИ от фармпроизводителей организациями. Именно такая система создана и функционирует за рубежом, хотя она далеко не покрывает всех потребностей в РКИ. Все чаще такие испытания поручаются международным группам, специализирующимся в этой области и проводящим испытания одновременно в разных странах. Так же обстоит дело и с оценкой противотуберкулезных препаратов. Заметим тут, что в России независимо от фармпроизводителей вообще не проводится клинических испытаний. На основании проведенных в последние годы международных РКИ в США и Европейском Союзе зарегистрированы два новых противотуберкулезных препарата: упоминаемый выше бедаквилин и деламанид (Otsuka, Япония). Последний получил пока статус «условно» зарегистрированного в ЕС, и до сих пор не зарегистрирован в России. На подходе к завершению испытаний находятся еще ряд препаратов, и, возможно, в недалеком будущем мы сможем их увидеть среди зарегистрированных. К сожалению, никакой информации о перхлозоне в международных базах данных и научной литературе нет. Производитель неоднократно пытался заявить о нем на международных конференциях, посвященных туберкулезу, но не представил доказательств безопасности и эффективности. Кажется, свет на проблему проливает информация, представленная в дискуссии профессором Андреем Марьяндышевым, из которой следует, что существует аналогичная субстанция, которая в свое время не прошла отбора в качестве кандидата в противотуберкулезные препараты, и, скорее всего, ввиду низкой противотуберкулезной активности и высокой токсичности. Последнее подтверждают некоторые участники дискуссии, испытывавшие препарат (см. «МГ» №22 от 27.03.2015).

Законодательство России предусматривает оказание медицинской помощи в соответствии с порядками и стандартами. Министерство Здравоохранения РФ утвердило некоторые порядки и стандарты помощи больным туберкулезом. Российское Общество Фтизиатров разработало три клинические рекомендации (КР), размещённые на сайте Федеральной электронной медицинской библиотеки. Это, конечно, больше, чем во многих других специальностях, но не покрывает всех необходимых проблем. Например, до сих пор не создано КР по внелегочному туберкулезу. Казалось бы, Обществу надо разрабатывать отсутствующие необходимые КР, а Минздраву – утверждать нужные порядки и стандарты. Вместо этого Минздрав утверждает не предусмотренные законом «методички» (приказ № 951), а профессиональное сообщество обсуждает из приказа № 951 только перхлозон и бедаквилин. Кстати, не только в «МГ», но и в других медицинских масс-медиа.

Можно понять лоббистов российской фарминдустрии: они за хорошие деньги обеспечивают прибыли нанимателей. Из-за отсутствия надежных данных об эффективности и безопасности серьезно рассматривать перхлозон на предмет включения в национальные КР нельзя. Тот факт, что он разрешен к применению или вошел в ПЖНВЛС, не является аргументом для специалиста. Причины таких разрешений и включений могут быть вполне анекдотические.

С бедаквилином другая история. Из представленных публично и доступных всем результатов двойных слепых РКИ известно, что препарат ускоряет конверсию мокроты по сравнению с плацебо (бедаквилин или плацебо добавлялись к наилучшему индивидуально выбранному режиму химиотерапии МЛУ ТБ). На 120 сутки прекращение бактериовыделения получено на бедаквилине 58% против 32% на плацебо. Как и множество других препаратов, бедаквилин обладает токсичностью, но в условиях, когда он добавлялся к основной химиотерапии, частота нежелательных эффектов была такой же, как у плацебо. К сожалению, испытание, опубликованное в 2014 г (DiaconAHetal), на которое мы ссылаемся, невелико по размеру и страдает множеством характерных для РКИ во фтизиатрии проблем – выпадения пациентов, отклонений от режима и т.д. Тем не менее, как упоминалось выше, FDA и European Medicines Agency, а затем и агентства других стран разрешили препарат, несмотря на необходимость его дальнейшего испытания.

И тут мы подходим к важнейшему вопросу – методологии составления КР, стандартов и «методических указаний». Такой утвержденной методологии в России нет. В результате, как показал опыт с подготовкой стандартов оказания помощи, в рекомендательный документ могут попадать формально любые разрешенные препараты, вроде коры дуба и прочей экзотики. Очевидно, что КР, применительно к лекарствам, не могут составляться не только без научных оснований (доказательств), но и без оглядки на реалии медицинской практики: наличие препарата на рынке страны, его экономическая доступность, цена и затратная эффективность, способность медицинских организаций обеспечить его правильное применение. Появление на рынке препаратов с крайне высокой ценой, вроде бедаквилина или сорафениба, угрожает всякой системе здравоохранения, которая предоставляет лекарства пациентам. С нашей фтизиатрией именно так – применение бедаквилина, хоть сколько-нибудь широкое, приведет к финансовой катастрофе. Для сравнения: лиц, которые могут получить сорафениб за общественные средства для лечения гепатита С мало, а за свои деньги его мало кто станет покупать. Следовательно, у профессионального сообщества, главного фтизиатра, Минздрава появляется важная и срочная задача: нужно уточнить и ограничить применение бедаквилина, например, разрешив его использование только в рамках РКИ.

Применительно к лечению и профилактике ЛУ необходимо помнить о «золотом» правиле химиотерапии туберкулеза: никогда не вводить новый препарат в режимы химиотерапии отдельно. В противном случае создаются условия для монотерапии этим препаратом, быстрого развития устойчивости к нему. Составители Приказа № 951, воспитанные в лучших традициях отечественной фтизиатрии, прекрасно знают об этом и демонстрируют приверженность принципу комбинированной химиотерапии. Но на практике создать в настоящий момент комбинацию из минимум 3-х новых препаратов не получится. Предлагаемые в компанию к бедаквидину линезолид и меропенем обладают слишком низкой бактериостатической активностью. Не говоря уже об убийственной стоимости такой комбинации. Поэтому наиболее рациональным представляется дождаться завершения испытаний деламанида и других новых препаратов, и после этого вводить в клиническую практику новую «нескомпрометированную» комбинацию. При этом утверждение такой комбинации в стандартах и рекомендациях должно быть обязательно обусловлено снижением фармкомпаниями цены до приемлемого уровня.

В заключение мы возвращаемся к проблеме ЛУ и ее профилактике. На наш взгляд, абсолютно важным является построение такой политики в области туберкулеза, которая бы ориентировалась не на лечение сформировавшихся ЛУ форм (что само по себе важно), а на их предотвращение. Каждый медицинский работник должен отдавать себе отчет в том, что, в конечном итоге, ЛУ – это рукотворное явление. Вина за нее в значительной степени лежит на нас, врачах. Для успешной борьбы с этим явлением необходимо понимать причины и пути формирования ЛУ. Как известно, их две: неправильное лечение (особенно на первом этапе) и экзогенная реинфекция. По поводу первого добавим лишь, что необходимо пересмотреть I режим химиотерапии в сторону его максимального усиления за счет использования всего набора препаратов 1-го ряда и увеличения сроков лечения. Основания для такого пересмотра серьезны, суммированы в проведенных в последние годы систематических обзорах исследований на эту тему.  По поводу экзогенной реинфекции: нужно, наконец, признать, что основной поток ЛУ мы формируем сами, подвергая больных туберкулезом массовой госпитализации и длительному содержанию в стенах туберкулезных больниц. Мало того, что при этом наносится часто непоправимый социальный урон людям, вынужденным покинуть свои семьи, потерять работу и нести дополнительные расходы. Но, что самое плохое с эпидемиологической точки зрения, мы подвергаем их заражению ЛУ штаммами микобактерий в условиях длительного и тесного контакта. Сколько таких случаев: в туберкулезную больницу приходит больной с сохраненной чувствительностью, а уходит оттуда с другим штаммом и ЛУ микобактерий туберкулеза! Давно назрела необходимость изменений: переход к полному амбулаторному лечению больных по месту жительства. Множество других стран показали на своем примере, что такой путь возможен, обоснован с позиций эпидемиологии и экономики, отвечает социальным потребностям больных и снижает распространение ЛУ.

Василий Власов, профессор Высшей школы Экономики, президент Общества специалистов доказательной медицины

Александр Пасечников, советник по туберкулезу в международных проектах