Найдены мишени для лекарственной терапии вируса SARS-CoV-2
Исследователи из ВШЭ нашли новые способы регуляции ферментов ACE2 и TMPRSS2, играющих ключевую роль в механизме проникновения SARS-CoV-2 в клетки. Ученые выяснили, что малые некодирующие молекулы микроРНК способны целенаправленно снижать количество ACE2 и TMPRSS2. Результаты работы опубликованы в журнале PLOS ONE.
Ферменты ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) и TMPRSS2 (трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа) – это входные ворота в клетку для нового коронавируса. После успешного проникновения вирус, подпитываясь ресурсами клетки, размножается и выходит наружу для инфицирования новых клеток. Исследовательские команды во всем мире экспериментируют с лекарственным воздействием на ACE2 и TMPRSS2 с целью остановить проникновение SARS-CoV-2 в клетки человека.
Помимо этого, фермент ACE2 также играет большую роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома — основной причины смерти больных коронавирусом. Кроме органов дыхательной системы человека ACE2 и TMPRSS2 ярко представлены и в других органах, в частности, в органах пищеварительной системы, почках и печени. Этим объясняется разнообразная симптоматика больных, например, нарушения в работе желудочно-кишечного тракта.
Ученые факультета биологии и биотехнологии ВШЭ, Степан Нерсисян и Александр Тоневицкий вместе с коллегами из института им. П. А. Герцена (Максим Шкурников), института биоорганической химии им. Шемякина и Овчинникова (Евгений Князев) и немецкого центра исследования рака Хайдельберга (Андрей Турчинович) изучили потенциальные способы воздействия на эти ферменты через молекулы микроРНК.
Они провели биоинформатический анализ доступных данных секвенирования РНК в тканях десятка ключевых человеческих органов. Главная задача заключалась в поиске микроРНК, экспрессия (активность) которых значимо отрицательно коррелировала с экспрессиями генов ACE2 и TMPRSS2 – а, именно, чем больше микроРНК, тем меньше ACE2 / TMPRSS2 и наоборот. В результате ученые нашли такие взаимодействия, специфичные сразу для нескольких органов. Под экспрессией принято понимать реализацию заложенной в генах информации, то есть синтез РНК и белков. Другими словами, экспрессия – это активность генов. Некоторые из найденных взаимодействий.
Ключевыми находками исследования стали три семейства микроРНК: let-7e / miR-125a, miR-200c / miR-141 и miR-200b / miR-200a, регулирующие ACE2 и TMPRSS2 в легких, почках и органах пищеварительной системы.
Было обнаружено, что белок JARID1B способен одновременно воздействовать на экспрессию всех этих семейств микроРНК. Таким образом, был обнаружен новый способ воздействия на ACE2 и TMPRSS2. Увеличение экспрессии JARID1B влечет за собой уменьшение экспрессии семейств микроРНК, что в свою очередь приводит к повышению экспрессии ACE2 и TMPRSS2. И, наоборот, уменьшая экспрессию JARID1B можно повысить микроРНК, что в итоге снизит экспрессию ACE2 и TMPRSS2.
«Воздействие на экспрессию генов с помощью микроРНК — хорошо изученный механизм. Однако, большинство работ посвящено изучению «одношаговых» взаимодействий. Например, есть исследования о том, как микроРНК напрямую связывается с целевым геном, а также о связи генов и белков, регулирующих микроРНК эпигенетически, — комментирует Степан Нерсисян. — В нашей работе мы объединили эти два шага. Мы нашли непрямое взаимодействие генов (JARID1B с ACE2 и JARID1B с TMPRSS2), протекающее через прямые взаимодействия с молекулами микроРНК. Это позволило выявить нового игрока: JARID1B. Увеличивая или уменьшая его экспрессию, например, посредством лекарств, можно повлиять на экспрессию генов ACE2 / TMPRSS2. Что крайне важно в контексте бушующей пандемии».
Для дополнительной проверки результата авторы провели анализ секвенирования РНК одиночных клеток. Оказалось, что в большинстве человеческих клеток (включая клетки эпителия органов дыхательной системы) экспрессия ACE2 и TMPRSS2 невозможна без экспрессии JARID1B. Теперь важно найти лекарственные препараты, способные целенаправленно влиять на функционирование JARID1B, и проверить их in vitro и in vivo.
Нерсисян Степан Ашотович