Применение органоидов рака толстой кишки для оценки эффективности действия противоопухолевых препаратовApplication of colorectal cancer organoids for assessing the efficacy of anticancer drugs

Колоректальный рак (КРР) представляет собой значимую проблему современного здравоохранения, характеризуется вариабельностью ответа на системную лекарственную терапию и выраженной молекулярной гетерогенностью. При этом набор валидированных предиктивных маркеров для выбора стандартной химиотерапии, составляющей основу лечения КРР, остается крайне ограниченным. Целью настоящего исследования являлось создание математической модели на основе экспрессии генов, ассоциированных с чувствительностью опухолевых органоидов КРР, полученных от пациентов, к стандартным противоопухолевым препаратам in vitro, для прогнозирования общей выживаемости у пациентов с метастатическим колоректальным раком. В работе была охарактеризована коллекция из 16 органоидных культур, полученных из резекционного материала первичных очагов и отдаленных метастазов в печень и легкие от 15 пациентов. Сравнительный анализ показал сохранение органоидами ключевых свойств исходной опухолевой ткани, включая морфологию, характерные мутационные события и межопухолевую гетерогенность. В 14 из 16 парных образцов «опухоль-органоиды» были выявлены мутации гена-регулятора репарации ДНК BARD1, ранее не считавшимся стабильно ассоциированным с развитием КРР. Фармакологическое тестирование продемонстрировало выраженную индивидуальную и препарат-специфичную чувствительность органоидов к 5-фторурацилу, оксалиплатину, SN-38, а также к их двойным и тройной комбинациям. На основании результатов транскриптомного профилирования органоидов и интеграции транскриптомных данных клеточных линий КРР из открытых источников были идентифицированы 653 гена, ассоциированных с устойчивостью к химиотерапии, которые вовлечены в процессы ангиогенеза, гипоксической сигнализации, перестройки внеклеточного матрикса и метаболизма липидов. Разработанный на их основе 10-генный классификатор позволяет стратифицировать пациентов с метастатическим КРР на группы благоприятного и неблагоприятного пятилетнего прогноза общей выживаемости и выступает независимым прогностическим фактором с наибольшим отношением рисков. Результаты работы подтверждают перспективность применения органоидов как платформы для исследования механизмов лекарственной устойчивости и разработки персонализированных подходов к химиотерапии колоректального рака.